2016, Vol. 43扩展功能
文章信息
- 崔艳艳, 张士彬, 谢能中, 张同存, 张大伟
- CUI Yan-Yan, ZHANG Shi-Bin, XIE Neng-Zhong, ZHANG Tong-Cun, ZHANG Da-Wei
- 信号识别颗粒调控蛋白转运系统
- The regulation of protein transport system by signal recognition particle
- 微生物学通报, 2016, 43(6): 1358-1365
- Microbiology China, 2016, 43(6): 1358-1365
- DOI: 10.13344/j.microbiol.china.151056
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文章历史
- 收稿日期: 2015-12-23
- 接受日期: 2016-03-10
- 优先数字出版日期(www.cnki.net): 2016-03-21
2. 中国科学院天津工业生物技术研究所 天津 300308 ;
3. 广西科学院 非粮生物质酶解国家重点实验室 国家非粮生物质能源工程技术研究中心 广西 南宁 530007
2. Tianjin Institute of Industrial Biotechnology, Chinese Academy of Sciences, Tianjin 300308, China ;
3. National Engineering Research Center for Non-food Biorefinery, State Key Laboratory of Non-food Biomass Energy and Enzyme Technology, Guangxi Academy of Sciences, Nanning, Guangxi 530007, China
生物体内含有成千上万种蛋白质。蛋白质的识别、合成、转运以及降解等在生物体内和体外发挥着重要的作用，与生物的遗传、生命和疾病等都息息相关。蛋白质通常是在核糖体上合成后需要运输到细胞内的叶绿体、线粒体、内质网、细胞核、细胞膜或者细胞外正确定位后才能成为有功能的成熟蛋白质。蛋白质合成能否转运到特定的细胞器发挥作用与蛋白翻译和转运都有着重要的关系。
1 蛋白转运途径的基本介绍在真核生物和原核生物中有很多蛋白转运途径，其中主要分为3种：Sec途径、Tat途径以及YidC/SRP途径；大约有20%−30%的蛋白质都靶向于细胞质外[1]。在蛋白表达的进化史中，细菌和其他微生物已经建立了一套快速的途径可以让新合成的蛋白质转运到周质空间以及细胞膜外。细菌细胞不像真核生物的生物膜系统那么复杂，但是它的细胞仍然显示着不同的连接结构水平[2]。为了维持生命力，细菌需要合成一些蛋白质分泌到细胞质或者通过一些转运途径运输到细胞外空间以发挥特殊的生物学功能，这些蛋白质被称为分泌蛋白，这个过程称为蛋白分泌过程[3]。为了能够满足这些功能需求，完整的细菌在进化的过程中都获得了多重系统，其中最主要的就是Sec和Tat系统[4](图 1)。Sec途径是一种主要的蛋白转运途径，在细菌、古生菌的质膜(Plasma membrane)以及真核生物细胞的内质网(Endoplasmic reticulum，ER)膜上都发挥着重要的作用[5]，负责大约90%折叠好的分泌蛋白通过质膜；Tat途径可以转运在细胞质中未折叠好的蛋白质。由于结构生物学的迅速发展，Sec和Tat系统的作用机制已被大家所熟知。
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| 图 1 几种主要的蛋白转运途径 Figure 1 Several main protein transport pathways 1：第一种是SRP转运途径，在这种途径中SRP可以与核糖体上新生信号肽链结合，然后通过SRP与其受体的相互作用可以将蛋白转运进入信号传导通道并到达他们相应的细胞器；2：第二种是Sec转运途径，大部分未经折叠的蛋白质可以通过此途径转运；3：第三种为Tat转运途径，大部分已经折叠好的蛋白质可以通过此途径转运. 1: The first one is the SRP transport pathway,in this pathway SRP can combine with the nascent peptide chain on ribosome,then through the interaction of SRP and its receptor can transport the protein into the protein conduction channel and arrive at their corresponding subcellular organelle; 2: the second one is Sec transport pathway,a majority of proteins can be transported through this pathway,and these proteins are not completely folded; 3: the third one is Tat transport pathway,most of proteins transported through this pathway are completely folded. |
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合成的蛋白质经过分选后就会被转运到相应的细胞器或者细胞外，而分泌蛋白和膜蛋白还需要信号识别颗粒(Signal recognition particle，SRP)才能转运到细胞膜。有大量的研究表明SRP在分泌蛋白合成和转运的过程中有重要的作用，并且建立了一个关于将分泌蛋白靶向到内质网膜上的模型[6]。有相关的研究表明当大肠杆菌中的SRP组成部分被敲除对蛋白质的翻译合成并无抑制作用，推测其主要影响蛋白质在膜上的组装[7]。Funes等[8]研究提出了一个“逐级进化”的模型，并在模型中提出在进化过程中首先一些编码可溶性蛋白质的基因逐渐减少；随后核糖体对YidC/Oxa膜蛋白的亲和性增加，即核糖体可以直接与Oxa1受体MbaⅠ的核糖体结合区域相互作用；最后SRP在线粒体转运机制中逐渐不发挥作用而处于丢失的状态。此模型假设了在以后的历史进化中核糖体不需要SRP介导即可到达膜上，进而将合成的蛋白质运送到膜外，从而奠定了蛋白转运新途径的挖掘基础。
2 SRP转运途径的组成及其调控机制1975年，Blobel等提出了“信号假说”[9]。1980年，Walter等第一次获得了分离的SRP[10]，证实了SRP是核糖体蛋白复合物，它能够识别新生链上的信号序列，并且能够介导核糖体与内质网膜结合，充分证明了Blobel’s信号假说。随后Meyer等又在真核生物中发现了SRP受体[11]。至此建立了一个真核细胞SRP介导分泌蛋白和膜蛋白识别和转运机制，简称为SRP途径。SRP途径在真核生物中发现较早，开始人们认为SRP系统只存在于真核生物中，但后续研究中在原核生物中也发现了SRP转运途径[12]。
在蛋白质合成分泌的过程中，信号序列介导蛋白质的转运机制主要分为两种，一种为翻译转运同步机制，另一种为翻译后转运机制[13]。SRP负责介导蛋白翻译转运同步途径，递送大约三分之一的蛋白质到达各自正确的细胞器，包括真核生物的内质网膜和原核生物的质膜。新合成的分泌蛋白或者膜内在蛋白(Integral membrane proteins，IMPs)可以直接通过易位绕过或者插入到膜上[14]。
2.1 SRP及其受体的组成SRP在各生物中是保守的[15-16]。哺乳动物的SRP由两部分组成，即由300多个碱基的RNA (7SL RNA或者SRP RNA)以及6个多肽组成[17-18]。RNA通过自身碱基形成氢键，6个多肽可以识别RNA并且能够彼此结合。根据它们各自的分子质量，6个多肽分别被称为SRP9、SRP14、SRP19、SRP54、SRP68以及SRP72 (图 2)。SRP54位于此超分子的边缘，能够与信号序列识别；SRP19邻近SRP54蛋白质是连接超分子的骨架；SRP68和SRP72对于蛋白质的转运有着重要的作用；SRP9和SRP14位于SRP大分子的另一端可以阻止新生肽链的延伸(表 1)。SRP可以被分为两个不同的区域：Alu结构域和S结构域[19]。Alu结构域由7S RNA的5′-和-3′端以及SRP9/14亚基组成，其功能为肽链的延伸捕获[20]；S结构域由7S RNA的中间部分以及SRP19，54以及68/72蛋白亚基组成，此结构域的功能是介导信号序列识别以及SR-SRP复合物(SRP receptor，SR)相互作用[21]。
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| 图 2 信号识别颗粒的构成 Figure 2 The composition of the SRP A：真核生物中SRP的组成，SRP是1个由7S RNA和6个蛋白质组成的核糖体蛋白颗粒，Alu结构域包括SRP9/14和SRP RNA的1−4螺旋，S结构域包括SRP68/72，SRP19，SRP54以及SRP RNA的5−8螺旋组成；B：原核生物中SRP的组成，在细菌SRP中只包含一个4.5S RNA和SRP54的类似物. A: The composition of SRP in Eukaryotes,SRP is a nucleoprotein particle consisting of one 7S RNA and six proteins,the Alu domain includes SRP9/14 and helices 1−4 of SRP RNA and the S domain includes SRP68/72,SRP19,SRP54 and helices 5−8 of SRP RNA; B: The composition of SRP in Prokaryotes,only one 4.5S SRP RNA and the SRP54 homolog are included in bacteria SRP. |
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| 种属Species | 信号识别颗粒Signal recognition particle | 信号识别颗粒受体 Signal recognition particle receptor |
| 真核生物 Eukaryotes | Six proteins (SRP9，SRP14，SRP19，SRP54，SRP68，SRP72)+7S RNA | SRα+SRβ |
| 古生菌 Archaea | Two proteins (SRP19，SRP54)+7S RNA | SRα (FtsY) |
| 细菌 Bacteria | One protein (SRP54)+4.5S RNA | SRα (FtsY) |
| 植物叶绿体Plant chloroplast | Two proteins (cpSRP54，cpSRP43) | SRα (cpFtsY) |
在原核生物中SRP由两部分组成，分别为SRP54的类似物Ffh和4.5S RNA。Ffh是一个多结构域的蛋白质，可以被分为3个结构域：N结构域、G结构域以及M结构域[22]。N结构域位于N端是一个由4个螺旋组成的一个捆绑结构并且在一端有开口，G结构域是一个独特的GTP酶结构域，M结构域是位于C端的一个富含甲硫氨酸的结构域[23]。N结构域一端的开口结构适应G结构域的疏水核心并紧紧的结合在一起形成一个复合体称NG结构域。NG结构域的GTP酶活性使其可以和SR相互作用。M结构域通过疏水作用与信号肽识别，并且与SRP RNA形成一个基础的连接[24]。原核生物中SRP只包含一种多肽即SRP54的类似物和一个小的4.5S RNA，由于不同生物间SRP的功能是保守的，原核生物SRP依然可以通过同步转运翻译模式与底物结合并且可以特异性的与膜上SRP受体结合使得蛋白质可以通过SRP途径进行转运。
古生菌中SRP也由两部分组成，包含两个SRP (即SRP19以及SRP54)和一个7S RNA。
真核生物SRP受体通常由两部分组成：α亚基(SRα)和β亚基(SRβ)。SRα有3个结构域分别为N结构域、G结构域和X结构域。SRα的NG结构域是SRP54的NG结构域的同源物，其在功能和结构上都与SRP54 NG结构域相似并且在蛋白质翻译转运同步模式中可以与SRP54 NG结构域相互作用[25]。SRβ也是一个GTPase，拥有一个单一的跨膜结构使其可以固定在内质网膜上。在细菌中 SRP受体通常被称为FtsY，是SRα的类似物也是一个GTP酶。FtsY包括一个NG结构域和一个A结构域，FtsY的NG结构域可以与质膜相互作用。到目前为止，在对原核生物中尚未研究发现SRβ及其同源物质的存在。
在高等植物的叶绿体内也存在SRP。与细菌SRP经典结构不一样，叶绿体中不存在SRP RNA，仅存在一个SRP54的类似物cpSRP54和一个叶绿体独有的蛋白cpSRP43。叶绿体的SR也只存在一个SRα的同源蛋白称为cpFtsY。但是研究表明，并不是所有高等植物中都不存在cpSRP RNA，在某些光合作用的器官内发现了SRP RNA的存在，在历史进化过程中处于细菌和高等植物细胞的中间状态[26]。
2.2 SRP 途径的调控机制大多数的真核生物中存在两个转运机制分别位于细胞质和线粒体，且SRP途径在各生物中普遍保守[27]。SRP转运系统的机制一直是近几年来人们研究的热点，Bibi在文章中指出了两种SRP与SR作用的方式[28]。第一种模型为信号识别颗粒介导核糖体靶向(SRP-mediated ribosome targeting，SRP-MRT)是常见且为研究学者所认可的，SRP首先与核糖体识别结合然后带着核糖体新生链复合物(Ribosome-nascent chain complex，RNC)到膜上再与SR识别结合；第二种模型为信号识别颗粒受体介导核糖体靶向(SR-MRT)是FtsY可能通过其着床于核苷酸序列上的信息将核糖体靶向到膜上，随后编码膜内在蛋白的mRNAs靶向到膜结合的核糖体上，最后SRP识别核糖体上新生链的信号序列与其结合并将翻译着的蛋白质转运到通道内。研究者提出第二种模型主要是因为SRP与核糖体结合时处于一个水相的环境而SRP是通过与核糖体信号序列的疏水核心结合，此时的环境并不利于两者结合而且即使结合后可能也不稳定。此后相关研究人员又运用生物学分析和结构学分析等方法对SRP介导的蛋白转运途径进行了更深入的研究[29]。本文就第一种模型展开讨论，转运途径如图 3所示。
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| 图 3 信号识别颗粒转运系统 Figure 3 The Signal Recognition Particle transport system SRP识别核糖体上新生肽链后与RNC结合并通过与SR的相互作用将其负载到膜上；到达膜上后，这个SRP·RNC就会卸载进入蛋白传导通道；在这个复合物被卸载后，SRP与SR彼此解离，进入新一轮的蛋白转运. The SRP recognizes the nascent signal sequence in the ribosome and binds to the RNC cargo and then loads it to the membrane translocon through interaction with SR; Once at the membrane,the SRP·RNC unload the cargo to a protein translocation channel; After the ‘cargo’ is unloaded,the SRP and SR dissociate from each other,allowing a new round of protein transport. |
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与细胞质内SRP途径相比，对线粒体内的翻译机制则研究得相对较少。在漫长的进化过程中，核糖体的催化核心以及其大亚基的多肽输出通道出口周围的区域依然和细菌类似，但也有一些不同。如由于线粒体mRNA缺乏SD序列(Shine-Dalgarno sequence)不能够像原核生物一样结合核糖体，有一些线粒体独有的蛋白质在翻译机制中被称为翻译激活因子，可以调控翻译的起始与延长。
SRP识别并绑定核糖体正在翻译的信号肽。当信号序列从核糖体多肽通道出口出现时，SRP通过疏水作用识别RNC上的信号序列并结合，从而形成RNC·SRP复合物保证翻译同步转运的正确进行；信号序列通常含有8−12个氨基酸残基组成的疏水核心，且这些氨基酸形成α螺旋结构[30]。很多研究表明SRP是通过其M结构域富含的甲硫氨酸提供了一个疏水环境使SRP可通过构象的改变来结合信号序列[31]。实验发现M结构域的甲硫氨酸可以形成一个疏水的沟槽状结构[21-32]，信号序列是一个自由的指环结构可通过连接绑定沟槽底部的结构与其发生结合[33]。除此之外，SRP的N结构域可以与核糖体大亚基底部的L23蛋白相互作用[34-35]。通过以上两个相互作用使得SRP可以识别核糖体上的信号序列并进行结合。在识别新生肽信号序列过程中，SRP也会和不正确的新生蛋白复合物结合降低识别效率[36]。与SRP结合的新生信号序列的长度不应超过140个氨基酸残基，从而提供一个时间窗提高肽链延伸的效率[20]。
SRP与膜上锚定的SR相互作用，并将其上的RNC转运到靶向膜上。在此过程中SRP与SR首先形成一个早期不稳定的中间状态再过渡到稳定态[24]，此过程主要是通过广泛的内部或外部结构域的重排[37]。SRP与SR是两个GTP酶，它们的N结构域的静电相互作用使得SRP与SR相互识别并结合。当两个GTP酶结合后，根据内部区域的重新定位和调整使得两个GTP酶由松软态改变为稳定的SRP-SR复合物；同时在这个区域外部的两个α螺旋(α3和α4)通过调整相互的位置来适应NG结构域内部的重排。
SRP与SR相互作用可以提供能量将SRP上负载的RNC复合物送入膜上的蛋白转运通道(Protein conducting channel，PCC)。通过NG结构域内部和外部的重排，SRP与SR形成稳定的构象。在稳定SRP-SR复合物的基础上，此时GTP酶开始发挥作用，在这个过程中SRP-SR的NG结构域重新定位从四核苷酸环端到SRP RNA的远端，可以释放核糖体通道。RNC起负调控的作用可以稳定激活状态，从而使保真性在靶向过程中有所提高。
GTP水解后，SRP-SR异质二聚体解离分别恢复到结合前的状态以进行下一次蛋白质的转运[38]。
3 YidC/Oxa/Alb膜蛋白家族参与的SRP转运途径在蛋白转运中，YidC膜蛋白家族的转运在近二十年也开始被大家逐渐所熟知。YidC/Oxa/Alb膜蛋白家族首先被发现的的是Oxa蛋白，于1994年在线粒体中发现并被命名[39]，Alb[40]和YidC蛋白相继在叶绿体和细菌中被发现。YidC/Oxa/Alb膜蛋白的的功能是催化膜内在蛋白分别插入和折叠到细胞质膜、线粒体的内膜以及叶绿体类囊体膜[41]。YidC/Oxa/Alb膜蛋白可以介导很广泛的蛋白质嵌入膜结构，其中包括线粒体中的呼吸链相关的蛋白质、叶绿体内的叶绿素结合的捕光蛋白以及细菌总的ATP合成相关的蛋白质。
YidC/Oxa/Alb膜蛋白都具有5次跨膜结构，主要由N端和C端以及中间的疏水核心区域[42]三部分组成。在革兰氏阳性菌中有两个跨膜蛋白分别命名为为SpoⅢJ (YidC1)和YqiG (YidC2)；革兰氏阴性菌中只有一个跨膜蛋白命名为YidC；线粒体中两个蛋白分别为Oxa1和Cox18 (Oxa2)；叶绿体中也含有两个蛋白为Alb3和Alb4[43-44]。
革兰氏阴性菌中YidC中其N端包含一个质环结构，C端的氨基酸链长度很短。革兰氏阳性菌中所包含的两个YidC在N端都缺少这个质环结构；YidC1的C尾端与阴性菌YidC的C尾是相似的，但是YidC2的C尾端要比YidC1和阴性菌的YidC长约40个氨基酸残基。叶绿体和线粒体中的Alb4和Oxa1的C尾端都比阴性菌中YidC的C尾要长。据文献[41]报道，我们可以得知YidC2和Oxa1的C尾都为活性区域，膜内在蛋白能够利用蛋白质同步转运输出蛋白通道到达细胞质和叶绿体内膜等都是由两个膜蛋白的活性C尾所引导的，YidC1和Oxa2因没有活性C尾而并不具有转运蛋白的功能。革兰氏阴性菌中主要依靠SRP来引导蛋白质的同步转运，而其中的YidC单独存在时并不具有Oxa1的功能[41]。
4 总结与展望最近几十年以来，在蛋白质合成、组装、折叠以及转运等方面有很多研究和进展，蛋白质大都在核糖体内合成经过内质网再运输到高尔基体或者膜泡等进行组装，根据蛋白质翻译和转运的顺序可以分为翻译同步转运以及翻译后转运[13]。SRP途径是最常见的翻译转运同步模式。
本文详细介绍了SRP转运途径的发现、组成及其转运机制。SRP转运途径已经是一个比较完善成熟的蛋白转运体系。在革兰氏阴性菌大肠杆菌中是蛋白质通过质膜转运到其发挥生物学功能的细胞器的必需途径；在革兰氏阳性菌中变异链球菌或酿酒酵母中的YidC膜蛋白家族，可以介导核糖体上新生肽链可以不经过信号识别颗粒的识别即可到达靶向细胞器。
进入21世纪以来，随着分子生物学的飞速发展，有关于蛋白质的转运机制等方面研究越来越透彻，同时越来越多的研究者开始探索革兰氏阴性菌中SRP转运途径的必需性。本实验室也针对SRP系统进行了研究，主要利用化学诱变和物理诱变的方法来寻找不经过SRP识别和介导也能将蛋白转运到相应细胞器的新途径；通过诱变获得突变株后用蛋白质组学以及转录组学等方法分析蛋白及基因表达的变化，进一步研究SRP转运系统是否真的会在历史的进化过程中逐步被取代。在SRP转运系统中，很多研究学者就结晶学[5-45]、核磁共振光谱法[46]、低温冷冻电镜技术[47]以及荧光检测技术等多方面对SRP系统的结构和转运机制等都进行了深入的了解，从而对SRP系统的调控有了初步及更深层次的认识。
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