2023, Vol. 39中国科学院微生物研究所、中国微生物学会主办
文章信息
- 王万莹, 罗富成
- WANG Wanying, LUO Fucheng
- N6-甲基化腺嘌呤RNA甲基化修饰在中枢神经系统中的作用研究进展
- Role of N6-methyladenosine RNA methylation in central nervous system: a review
- 生物工程学报, 2023, 39(1): 45-59
- Chinese Journal of Biotechnology, 2023, 39(1): 45-59
- 10.13345/j.cjb.220236
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文章历史
- Received: March 29, 2022
- Accepted: July 20, 2022
- Published: July 27, 2022
引用本文
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表观遗传修饰这一概念于1942年由Conrad Waddington提出[1]，它是指在不改变基因序列的情况下，通过一些化学修饰调控基因的表达，这种调控方式是可遗传的且不依赖基因序列的，主要包括DNA、RNA、蛋白3个层面的修饰。其中，越来越多的证据显示，RNA的化学修饰，也称为表观转录组学修饰，参与了中枢神经系统发育过程及相关疾病的病理进程[2]。目前已知的RNA化学修饰有170多种，其中常见的包括N6-甲基化腺嘌呤(N6-methyladenosine, m6A)修饰、5-甲基化胞嘧啶(5-methylcytosine, m5C)修饰、5-羟甲基胞嘧啶(5-hydroxymethylcytosine, hm5C)修饰、N1-甲基化腺嘌呤(N1-methyladenosine, m1A)、次黄嘌呤(hypoxanthine)、假尿嘧啶(pseudouridine)等[3]。在这些化学修饰中最丰富的是mRNA的m6A修饰，研究表明，它具有高度动态性和选择修饰性。对m6A修饰进行转录组学分析发现，m6A修饰在调控细胞发育的基因中富集，而对于保守的管家基因则是去富集状态，它可以影响mRNA的出核过程、剪接、翻译等方面，在很多生理过程中扮演多重角色。这说明m6A在许多细胞发育过程中起到关键作用[4]。中枢神经系统是人体的“信息处理中心”，中枢神经系统的发育是一个长期复杂的过程，这一过程的构建需要众多分子和细胞在时间和空间上的精确配合。这些过程的失调影响中枢神经系统的结构与功能，也会导致神经系统相关疾病的发生。大量研究表明，m6A修饰在中枢神经系统发育及相关疾病中扮演必不可少的角色。因此我们总结了近年m6A修饰在中枢神经系统中的研究进展，旨在深入了解中枢神经系统发育及相关疾病中m6A修饰的作用，探讨基于m6A治疗神经疾病的可能性。
1 m6A修饰概述m6A首次发现于20世纪70年代，研究发现小鼠L细胞和肝癌细胞中均存在m6A修饰[5]。但由于当时技术的限制，关于这一修饰的生物学功能没有深入研究。直到1997年，Bokar等首次从HeLa细胞中分离出MT-A70，即甲基转移酶样蛋白3 (methyltransferase-like 3, Mettl3)[6]，研究发现这种酶几乎可以参与合成mRNA转录组中所有的m6A修饰。之后一些研究表明，在酵母和拟南芥中，Mettl3同源基因的缺失会导致细胞发育特定阶段的停滞[7-8]。m6A测序技术[9-10]的发展，大大促进了关于m6A的功能研究。随后大量研究表明m6A是转录组中最常见的化学修饰之一，并在细胞发育和疾病进展中发挥重要功能。
1.1 甲基转移酶甲基转移酶是m6A修饰过程中的“writer”，主要作用是催化RNA发生甲基化。甲基转移酶是一个复合体，主要由Mettl3、甲基转移酶样蛋白14 (methyltransferase-like 14, Mettl14)、WT1相关蛋白(wilms tumor lassociated protein, WTAP)和病毒样m6A甲基转移酶相关蛋白(vir like m6A methyltransferase associated protein, VIRMA/KIAA1429)等组成。Mettl3是复合体的核心成员，是其中“唯一”具有催化功能的亚基，全长由580个氨基酸组成，包括锌指结构域和甲基转移酶结构域，这2个结构域都是酶活性所必需的。唐淳和殷平实验室合作发现锌指结构域包含ZnF1和ZnF2型锌指结构，2个结构串联组成，并由一个反向平行的β折叠连接，该结构域负责识别特定mRNA。Mettl3的甲基转移酶结构域由一个罗斯曼折叠形成，该结构由8条链的β折叠和两侧的α-螺旋组成[11]。与Mettl3相比，Mettl14缺乏锌指结构域且内部带负电荷，同Mettl3 1︰1形成稳定的异质二聚体结构并促进复合体与RNA的结合。研究表明Mettl14敲除显著降低了甲基转移酶的催化活性[12]。2014年研究发现WTAP与Mettl3、Mettl14相互结合，也是复合体中的重要组成部分。在体内，WTAP位于核斑点处，参与m6A甲基转移酶的催化过程。在WTAP缺失的情况下，复合体结合mRNA的能力明显减弱。此外研究发现，溶质载体家族(solute carrier, SLC)的转录组中存在m6A富集，利用光激活核糖核苷增强交联免疫沉淀(photoactivatable ribonucleoside-enhanced cross-linking and immunoprecipitation, PAR-CLIP)技术证明SLC的mRNA与WTAP和Mettl3存在相互作用，WTAP和Mettl3可以调节转录和加工RNA的相关基因表达。在斑马鱼胚胎中，吗啉(morpholino)介导的靶向WTAP和Mettl3的敲低可导致组织分化缺陷并发生凋亡。这些发现显示WTAP作为m6A甲基转移酶复合物的调节亚基，在RNA代谢调控中发挥关键作用[13]。VIRMA/KIAA1429是复合体的另一组成成分。2014年Schwartz等首次发现KIAA1429对于保证体内甲基转移酶复合体的活性完整是必不可少的[14]，在人体内，它与WTAP均位于核斑点处，并且VIRMA/KIAA1429可以通过N端招募Mettl3、Mettl14、WTAP等组分，作为一个支撑Mettl3/Mettl14/WTAP复合体的支架，从而实现对目标mRNA的精确定位与结合[15]。
1.2 去甲基酶去甲基酶是这一化学修饰中的“eraser”，可以擦去RNA的m6A修饰。目前已知的去甲基化酶只有2种：脂肪量与肥胖相关蛋白(fat mass and obesity associated, FTO)和ALKB同源蛋白5 (α-ketoglutarate-dependent dioxygenase alkB homolog 5, ALKBH5)。FTO是首个被发现的RNA去甲基化酶，它在体内体外都能去除m6A的甲基基团[16]。芝加哥大学何川课题组通过交联免疫沉淀(cross-linking immunoprecipitation, CLIP)和高通量测序(high-throughput sequencing)进一步验证FTO的结合靶点，证实FTO通过氧化N6-甲基腺苷(N6-methyladenosine)生成N6-羟甲基腺苷(N6-hydroxymethyladenosine, hm6A)作为中间产物，进一步氧化为N6-甲酰腺苷(N6-formyl adenosine, f6A)，从而最终去除m6A甲基化[17]。2013年，何川团队发现了第2个以m6A为底物的去甲基化酶ALKBH5[18]。研究发现，ALKBH5缺陷会导致m6A水平升高，加速核斑点处mRNA的输出，并且在雄性小鼠中敲除ALKBH5会导致精子发生异常。虽然FTO和ALKBH5同为ALKB家族成员，但两者存在组织表达差异，FTO在大脑中的表达含量最高，而ALKBH5在睾丸中的表达含量最为丰富，两者通过不同的去甲基化过程参与不同的生物学过程，从而发挥不同的生物学功能。
1.3 甲基阅读蛋白甲基阅读蛋白是m6A修饰中的“reader”，帮助识别m6A修饰并发挥其功能。通过RNA拉拽实验(RNA pull down)发现，可以将甲基阅读蛋白根据结构域的不同分为2类，一类含有YTH结构域，另一类为m6A的结构开关，它们含有常见的RNA结构域如KH结构域、RRM结构域、RGG结构域等。这些结构域证明对m6A具有亲和力，可以优先结合含有m6A的mRNA序列[19]。2019年一项研究发现一种新型m6A阅读蛋白，PRRC2a (proline rich coiled-coil 2A)并不属于以上两类[20]。第一类m6A阅读蛋白含有相同的结构域YTH (YT521-B)同源结构域，包括YTHDF1 (YTH N6-methyladenosine RNA binding protein 1)、YTHDF2 (YTH N6-methyladenosine RNA binding protein 2)、YTHDF3 (YTH N6-methyladenosine RNA binding protein 3)、YTHDC1 (YTH domain containing 1)和YTHDC2 (YTH domain containing 2)。其中YTHDF1、YTHDF2和YTHDF3均位于细胞质中，YTHDF1通过识别m6A修饰，与翻译起始因子相互作用，从而促进mRNA的翻译，提高蛋白质的合成效率[21]。2016年，中国科学院上海国家蛋白质科学中心吴立刚研究组与复旦大学生命科学学院麻锦彪研究组合作研究发现YTHDF2通过N端区域直接招募CCR4-NOT复合体(carbon catabolite repression 4-negative on TATA-less)，与该复合体的CNOT1亚基的SH结构域相互作用，加速m6A修饰的转录本降解[22]。YTHDF3与YTHDF1存在协同作用时会促进蛋白质合成，与YTHDF2合作则介导mRNA降解。这3个YTHDF蛋白存在相互作用，这种作用受多种因素调控，从而共同影响与m6A修饰相关的基本生物过程。YTHDC1存在细胞核中，何川团队与多伦多大学闵金荣课题组合作解析了YTHDC1的晶体结构，并对其结合位点鉴定证明YTHDC1能有效识别m6A结构并发挥生物学功能[23]。研究证明YTHDC1具有多种作用，比如YTHDC1通过招募富含丝氨酸和精氨酸的剪接因子3 (serine and arginine rich splicing factor 3, SRSF3)促进靶向目标mRNA的剪接，同时阻断富含丝氨酸和精氨酸的剪接因子10 (serine and arginine rich splicing factor 10, SRSF10)与mRNA的结合[24]。此外，研究发现在Hela细胞中，YTHDC1能加速含有m6A的mRNA从细胞核到细胞质的输出[25]。YTHDC2存在于细胞质中，它能选择性结合mRNA，提高目的mRNA的翻译效率。并且YTHDC2与生殖系统关系密切，在雄性小鼠中敲除YTHDC2会导致雄性不育、睾丸缩小，雌性小鼠中敲除YTHDC2则会导致卵巢发育不良[26]。
另一类是m6A的结构开关，因为含有m6A的mRNA倾向于形成线性结构，所以m6A更容易被含有KH结构域、RRM结构域、RGG结构域的蛋白识别捕获优先结合，从而发挥不同生物学功能[4]。一些异质核糖核蛋白(heterogeneous nuclear ribonucleoproteins, hnRNPs)属于这一类别，包括hnRNPC (heterogeneous nuclear ribonucleoprotein C)、hnRNPG (heterogeneous nuclear ribonucleoprotein G)和hnRNPA2B1 (heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A2B1)。hnRNPC是一种核RNA结合蛋白，存在于细胞核中，主要负责mRNA的前加工。潘滔课题组利用PAR-CLIP和m6A免疫沉淀(methylated RNA immunoprecipitation, MeRIP)等方法，发现hnRNPC能识别结合含有m6A的mRNA序列，并影响RNA的选择性剪接。相似地，hnRNPG也会在含有m6A的mRNA序列周围富集，调控mRNA的表达和剪接方式[27]。hnRNPA2B1可以在体内和体外识别并直接结合含有m6A的RNA序列，并且hnRNPA2B1缺陷会影响RNA选择性剪接[28]。还有一类m6A阅读蛋白，胰岛素样生长因子2-mRNA结合蛋白1-3 (insulin-like growth factor 2 mRNA binding protein 1-3IGF2BP1-3)能够识别m6A修饰从而稳定mRNA结构及蛋白翻译，进而调控基因表达[29]。
总而言之，如图 1所示，m6A是一种广泛存在于mRNA的化学修饰，由甲基转移酶、去甲基酶和甲基阅读蛋白三者调控并受到精密的时间和空间影响，处于一种动态平衡之中。
神经系统是最早开始发育的系统之一，但同时也是发育完成最晚的系统之一。神经发生始于胚胎发育早期，由囊胚的外胚层发育为早期的神经系统细胞——神经上皮细胞，经过一系列分化发育为放射状胶质细胞，最后遵循“先内后外”的原则迁移到大脑皮层各个区域，最终分化为各种类型的神经元。神经胶质细胞，主要是少突胶质细胞和星形胶质细胞，同样来源于放射状胶质细胞，但神经胶质细胞的发育稍晚于神经元[32]。目前一些研究表明，m6A修饰参与神经元及胶质细胞的发育过程。
2.1 m6A修饰在神经元中的作用研究发现，在胚胎神经元发育过程中，Mettl14在放射状胶质细胞中表达最高。在小鼠胚胎中敲除Mettl14降低m6A水平，会延长放射状胶质细胞的细胞周期，并推迟皮质神经元发育，敲除Mettl3也会导致相似的结果。这说明m6A参与调控大脑神经发生[33]。Mettl3缺失会抑制神经元发育，并且会使骨髓间充质干细胞更倾向于胶质细胞分化，影响成年大脑中新生神经元的形态成熟。Zeste同系物增强子2 (enhancer of zeste homolog 2, Ezh2)是一种组蛋白甲基转移酶，调控DNA的甲基化。Mettl3敲低后会导致Ezh2蛋白的表达降低，也会降低组蛋白H3第27位赖氨酸的三甲基化修饰(maternal trimethylation of H3 on lysine 27, H3K27me3)的表达水平，进一步导致神经元发育不良，而Ezh2过表达后会挽救这一结果[34]，这说明Mettl3在mRNA水平调控组蛋白等DNA表观修饰相关蛋白的表达，进一步从多层次参与调节神经元发育。此外，研究发现FTO可以通过多种途径调控神经发生。FTO不仅是m6A去甲基化酶，还是一种与肥胖相关的基因。浙江大学转化医学研究院李学坤课题组发现，脂质可以在出生后的大脑神经元发育过程中积累。条件性敲除脂质中的FTO，会降低小鼠脑内脂质水平，会促进脂肪细胞的腺苷分泌，进而导致新生神经元凋亡同时损害小鼠的学习记忆能力[35]，但当时研究并没有发现FTO作为去甲基酶的作用，没有排除神经系统中是否存在m6A修饰水平的变化。中国医学科学院佟伟民团队发现Mettl3和去甲基化酶ALKBH5的异常表达导致mRNA甲基化的失衡，进一步导致小脑发育缺陷。这说明小脑mRNA甲基化平衡对于小脑发育过程至关重要[36]。同时这也说明mRNA甲基化是动态平衡而不是一成不变的，并且在不同组织器官中的“平衡”也不尽相同。此外，还有研究发现ALKBH5在小鼠发育时期的嗅球和灰质神经元中表达量较高，在发育过程中随着时间的推移ALKBH5表达量逐渐下降，这暗示m6A修饰可能在大脑发育早期发挥更重要的作用[37]。2018年Shi等的研究发现YTHDF1识别目标mRNA的m6A可以加速蛋白质的合成，有助于小鼠海马区学习和记忆的形成，YTHDF1的缺失则会损害海马区突触的传导并且影响记忆的形成[38]。同年，王秀杰团队和杨运桂团队合作发现小鼠大脑海马区的学习记忆的形成(图 2)，尤其是长时程记忆的巩固高度依赖于Mettl3，Mettl3丰度越高，其学习能力越强并且记忆越巩固[39]。Klungland等发现在小鼠出生后早期发育时期敲除YTHDF2会影响神经干细胞(neural stem cells, NSCs)的增殖和分化状态而导致脑发育缺陷，胚胎时期敲除YTHDF2则表现为脑皮质发育迟缓[40]。并且YTHDF2缺失会导致NSCs增殖数量下降，使NSCs倾向于神经元分化，但分化的神经元轴突较短[40]。
神经胶质细胞主要是来自中枢神经系统放射状胶质细胞的少突胶质细胞和星形胶质细胞[41]。研究发现，在少突胶质细胞前体细胞(oligodendrocyte progenitor cells, OPCs)和少突胶质细胞中，存在许多m6A动态标记的转录本，其中有很多是组蛋白修饰因子相关的转录本，这表明m6A修饰在少突胶质谱系细胞中可能通过调节表观遗传修饰因子的表达而发挥作用[42]。在少突胶质谱系细胞中特异性敲除Mettl14会破坏少突胶质谱系细胞的分化，但对OPCs的增殖无明显影响。同时有趣的是，m6A测序结果显示特异性敲除Mettl14会导致OPCs和少突胶质细胞的大量转录本异常，包括一些组蛋白修饰相关蛋白的转录本剪接异常。其中，NF155是构成郎飞氏结结构的关键蛋白，特异性敲除Mettl14导致m6A水平下降并且发生NF155转录本剪接异常，从而使得郎飞氏结结构出现异常。这些结果表明m6A在OPCs和少突胶质细胞中的调控可能具有时间特异性[43]。此外，研究发现PRRC2a参与调控OPCs的增殖和分化。在少突胶质谱系细胞中特异性敲除PRRC2a导致小鼠体重、脑重减小，中枢神经系统髓鞘厚度变薄，并伴有认知和行为功能障碍[20]。
在NSCs分化过程中，Mettl3调节NSCs倾向神经元分化，并且m6A修饰的存在会导致新生星形胶质细胞的数量下降[34]。在小鼠胚胎时期E11.5 d时的神经干细胞中敲除Mettl14 [nestin-Mettl14-(–/–)]，导致P5时星形胶质细胞的数量明显减少[33]。在小脑发育早期，通过慢病毒敲低小脑局部Mettl3表达，结果发现小脑星形胶质细胞形态异常[36]。以上这些研究都说明在星形胶质细胞发育，尤其是发育的早期，m6A修饰在其中发挥必不可少的作用。
尽管目前m6A在神经胶质细胞中的相关报道并不是很多，但仅目前研究说明，m6A在神经胶质细胞发育及分化中存在动态调控，并具有时间和空间特异性。关于m6A修饰在神经胶质细胞中的功能仍需我们进一步研究。
3 中枢神经系统疾病中m6A修饰的异常调控中枢神经系统疾病主要包括退行性疾病、精神疾病和脑肿瘤等，这些疾病的发病机制并不清楚。近年研究表明，m6A参与了这些疾病的发生发展(表 1)。
| Disease | m6A related proteins | Expression changes | Effect | References |
| Parkinson’s disease | Mettl14 | ↓ | Specific knockout of Mettl14 gene in D1R and D2R cells resulted in abnormal striatum function |
[44] |
| FTO | ↑ | Decreased m6A level induced NMDA1 expression and the apoptosis of dopaminergic neurons |
[45] | |
| ALKBH5 | − | ALKBH5 may be a potential risk gene for Parkinson’s disease |
[46] | |
| Alzheimer’s disease | Mettl3 FTO | ↑ ↓ |
Mettl3 was highly expressed in AD mice, while demethylase FTO expression was decreased. The abnormal m6A-modified genes are involved in presynaptic membrane, postsynaptic membrane and synaptic growth |
[47] |
| Mettl3 | ↓ | Mettl3 expression is down-regulated in the hippocampal of AD patients. The decreased methylation levels are associated with decreased AD protein levels, which may be a factor in the development of AD |
[48] | |
| Multiple sclerosis | Mettl14 | ↓ | Specific knockout of Mettl14 gene in oligodendrocyte lineage results in oligodendrocyte depletion and hypomyelination in the central nervous system |
[43] |
| Prrc2a | ↓ | Specific knockout of Prrc2a gene in neural stem cells or oligodendrocyte lineage cells resulted in significant myelin reduction, shortened lifespan, motor and cognitive impairment in mice |
[29] | |
| Major depressive disorder |
FTO | ↓ | FTO deficiency resulted in anxiety and depressive behaviors |
[49] |
| glioblastoma | Mettl3 Mettl14 | ↓ ↓ |
The expression of Mettl3 or Mettl14 in GSCs was down-regulated, which reduced m6A mRNA level and promoted the growth and self-renewal of GSCs |
[50] |
| Mettl3 FTO | ↓ ↑ |
In U251 cells, m6A level was reduced, resulting in increased cell migration and proliferation |
[51] | |
| ALKBH5 | ↑ | ALKBH5 expression was significantly increased in GSCs ALKBH5 can promote GSCs tumogenesis by regulating FOXM1 expression |
[52] | |
| ↑: Up-regulated; ↓: Down-regulated; −: Unknown. | ||||
帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是一种常见的神经系统退行性疾病，多见于老年人，平均发病年龄为60岁左右。我国65岁以上人群PD的患病率大约是1.7%。其主要特征是静止性震颤、运动迟缓、僵直和姿势不稳以及各种其他运动和非运动症状，如快速眼动睡眠障碍、嗅觉缺失、便秘和抑郁[53]，主要的神经病理学表现为路易小体α-突触核蛋白(α-synuclein)的过表达和多巴胺能神经元缺失，从而导致自发性运动功能降低[54]。帕金森病病因目前仍不清楚。研究显示，多巴胺能神经元的变性死亡与遗传因素、环境因素、年龄老化、氧化应激等多种因素有关。如前所述，Mettl14是甲基转移酶复合体的重要组成部分，介导Mettl3与目标mRNA结合并大大增加了复合体的催化效率。纹状体功能的异常是PD患者的一个重要病理现象，Koranda等通过特定细胞类型造成Mettl14的条件性缺失，发现Mettl14对于成年哺乳动物大脑中m6A修饰是不可或缺的，并且m6A缺失严重会影响成年小鼠的基因表达及纹状体功能。这说明m6A是维持成年小鼠纹状体功能和学习能力所必需的[44]。6-羟多巴胺(6-hydroxydopamine, 6-OHDA)是一种神经毒素，它能选择性杀死多巴胺类神经元，因此常被用来研究与帕金森病相关的病理机制。2019年Chen等在脑内特定区域注射6-OHDA的大鼠和体外6-OHDA诱导的PC12细胞中发现，mRNA的整体m6A水平下降[45]。研究人员进一步过表达FTO或使用m6A抑制剂，降低多巴胺能细胞中的m6A水平。结果表明，m6A水平降低可诱导N-甲基-d-天冬氨酸受体1 (N-methyl-d-aspartic acid receptor 1, NMDA1)的表达从而导致多巴胺能神经元凋亡。这是由于氧化应激水平升高，Ca2+内流引起的。这暗示m6A修饰可能在多巴胺能神经元的凋亡中发挥重要作用[45]。Qiu等在PD患者中利用大规模全基因组关联研究(genome-wide association studies, GWAS)研究m6A单核苷酸多态性位点分析(m6A-single nucleotide polymorphisms, m6A-SNPs)的潜在功能变异，通过表达数量性状位点分析(expression quantitative trait locus, eQTL)和差异基因表达分析进一步筛选潜在的m6A-SNPs，发现ALKBH5可能是帕金森病潜在危险基因[46]。m6A修饰在PD中具体发挥怎样的作用，目前机制并不明确。深入研究两者之间的关系，可以帮助我们加深对PD的认识，探索这一疾病新的治疗方向。
3.2 m6A修饰与阿尔兹海默症越来越多的研究表明，为了应对神经元功能和活动的变化，m6A水平的稳定对正常的大脑功能非常重要，m6A相关蛋白在调节神经元活性功能过程中起到至关重要的作用。阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种病因不明，进行性发展的神经系统退行性疾病，是最常见的痴呆类型。临床上主要表现为渐进性的认知衰退及记忆丢失，从病理学角度来看，该疾病的典型病理特征为大脑皮层萎缩，神经纤维缠结并且记忆相关的神经元大量丢失[55]。阿尔茨海默病的生物学标记主要有2种——由过渡磷酸化的微管相关蛋白Tau和细胞外淀粉样蛋白Aβ斑块沉淀[56]。虽然AD发病机制并不清楚，但研究普遍认为，突触的病变是AD发展中的一个关键过程。最近的一项研究表明，与正常C57小鼠相比，AD模型小鼠(APP/PS1双转基因小鼠)中存在m6A失调的现象，该研究利用高通量测序技术将AD模型小鼠和正常小鼠中RNA的m6A甲基化水平进行量化比较，数据显示AD模型小鼠的皮质和海马区m6A甲基化水平升高。同时，AD小鼠中m6A甲基转移酶Mettl3的表达升高，去甲基酶FTO的表达降低。而m6A修饰异常的基因中，有一些是参与突触前膜、突触后膜和突触生长关键性基因。因此，这说明m6A可能确实参与了AD，但具体机制或功能并不清楚[47]。而另外一项研究表明，在AD患者死后的大脑海马区中Mettl3表达下调，并且甲基化水平降低与AD蛋白水平的降低有关，这可能是AD发生的一个因素[48]。2篇文章存在较大差异，这可能是因为AD模型选择的不同或者疾病发展阶段的不同造成的。这也说明小鼠大脑和人类大脑中甲基化调控存在差异。除此之外，Reitz等发现FTO基因中内含子1、2或3的遗传变异与AD有关，研究数据表明，AD病例中FTO的表达显著降低，并且FTO的内含子2表达水平存在遗传变异的影响[57]。
3.3 m6A修饰与多发性硬化多发性硬化(multiple sclerosis, MS)是一种中枢神经系统脱髓鞘和神经退行性病变的慢性炎症。虽然它的发病机制也还不清楚，但目前普遍认为是由于外界环境和易感基因等多种因素共同作用导致该疾病的发生[58]。MS的病理特征包括中枢神经系统白细胞浸润、脱髓鞘和星形胶质细胞增生，导致感觉、运动、自主神经和神经认知功能等出现进行性恶化。多发性硬化症的病程很长，在大多数患者中，多发性硬化症具有易复发性。数据显示，约85%的MS患者为复发-缓解模式(relapsing-remitting MS, RRMS)，即初次发作后病症缓解，之后复发且复发时间持续至少24 h，大约50%的RRMS患者最终在10年内转变为继发性MS，因此人们也普遍认为多发性硬化症不仅是一种炎症性疾病，也是一种神经退行性疾病[59]。中枢神经系统髓鞘由少突胶质细胞发育分化而来，一项分析表明，少突胶质谱系细胞的发展伴随着m6A转录组的动态变化。在少突胶质谱系细胞中特异性敲除Mettl14会导致少突胶质细胞的减少和中枢神经系统的低髓鞘化。体外实验证明，特异性敲除Mettl14会导致少突胶质前体细胞向成熟的少突胶质细胞分化失败，并造成少突胶质前体细胞和少突胶质细胞的转录组表达异常。Mettl14会导致RNA转录本的异常剪接，并且特异性敲除Mettl14导致郎飞氏结结构的异常，但研究并未发现小鼠明显的行为认知功能异常[43]。除此之外，有研究发现在神经干细胞或少突胶质谱系细胞中特异性敲除小鼠PRRC2a均可导致小鼠显著的髓鞘减少、寿命缩短、运动障碍和认知障碍，这说明PRRC2a参与少突胶质细胞前体细胞增殖和少突胶质细胞的命运决定[29]。
3.4 m6A修饰与精神疾病重度抑郁症(major depressive disorder, MDD)是一种使人衰弱的疾病，其特征是情绪低落、兴趣减退，严重时出现认知功能受损，如睡眠或食欲紊乱。MDD的病因是多因素的，没有明确的机制可以解释这种疾病的所有方面[60]。该疾病遗传因素约为35%，而后天环境因素，如儿童期的虐待、生命早期应激(early life stress, ELS)与重度抑郁症的患病风险同样密切相关。研究发现，表观遗传因子参与了这一疾病的发展进程[61]。图 3总结了组蛋白修饰等一些重要的DNA表观遗传因子与ELS的关系[61]。DNA表观遗传因子参与ELS相关的3条主要途径的改变：下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA axis)、5-羟色胺(5-HT)途径、脑源性营养因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)途径。这3条途径的改变与MDD关系密切。除此之外，转录后调控同样在该疾病中扮演重要角色。研究表明RNA去甲基化酶FTO是与抑郁症相关的基因之一，FTO缺乏会导致焦虑和抑郁的行为[49]。之前有研究表明，抑郁症患者中患有肥胖相关疾病的人群比例有所增加。如前所述，FTO同时还是一种与肥胖相关的基因，该基因突变会导致人类肥胖。Rivera等分析了2 442例重度抑郁症患者和809例对照的临床确诊样本中FTO基因的88个SNPs。这一发现表明，FTO可能参与了情绪障碍和肥胖之间关联的潜在机制[62]。反之，重症抑郁症患者相较于非重症抑郁症患者更容易出现肥胖、糖尿病、冠心病等身体疾病[63]。
大量研究显示，m6A对多种肿瘤的发生至关重要。在中枢神经系统中，神经胶质瘤是最常见的恶性肿瘤。其中胶质母细胞瘤(glioblastoma, GBM)发生率最高，占所有脑肿瘤的50%。GBM患者的平均生存时间只有14.6个月，中位生存时间仍仅为12–15个月，只有3%–5%的患者生存时间长于3年[64]。胶质母细胞瘤起源于低分化的胶质细胞，具有核异型性、细胞多态性和高度有丝分裂活性的特点[65]。研究表明，mRNA m6A水平的稳定对维持胶质细胞瘤干细胞(glioma stem cells, GSCs)的生长、自我更新和肿瘤发展至关重要。在体外GSCs中敲低Mettl3或Mettl14的表达，降低mRNA中m6A水平并促进GSCs的生长和自我更新。研究者利用m6A测序技术(m6A-seq)发现，Mettl3/Mettl14的缺失导致大量转录本m6A富集状态的改变，其中包括ADAM 19这一关键靶点，最终调控GSCs的自我更新过程[50]。2019年Li等[51]收集了10对GBM和正常组织，研究发现GBM组织中m6A水平明显低于正常组织。通过qPCR等实验显示GBM组织中m6A水平下降的原因可能是Mettl3表达水平降低，FTO表达量上升。研究人员通过调节人胶质瘤细胞系U251细胞中的Mettl3和FTO水平调控m6A水平升高或降低，最终结果表明，在U251细胞中下调Mettl3或上调FTO基因表达，降低m6A水平，导致细胞迁移和增殖能力显著增强。这说明m6A在调节人脑胶质瘤U251细胞增殖中具有重要作用。并且研究人员还发现，在体外m6A水平越低，凋亡细胞越少。于是研究人员采用TUNEL法检测U251细胞的凋亡情况，并检测过表达Mettl3的U251细胞中的HSP90水平，结果表明m6A通过调节HSP90水平调控细胞凋亡进而影响胶质瘤的增殖，这为GBM的治疗提供了新的思路[51]。此外，2018年黄素云课题组与何川课题组合作[52]发现ALKBH5参与GSCs的增殖过程。研究显示ALKBH5表达水平在GSCs中显著增加，在体外和体内ALKBH5缺陷均对GSC的肿瘤发生有抑制作用。同时，ALKBH5在GSCs中沉默会导致G0/G1期细胞比例增加，S期和G2/M期细胞比例减少。之前研究已经发现，转录因子FOXM1表达增加会促进GSC的增殖和自我更新。而ALKBH5则可通过维持FOXM1的表达和增殖来促进GSCs的致瘤性[52]。
综上所述，m6A修饰在中枢神经系统疾病中发挥不同的作用，参与调节的机制也不尽相同。有意思的是，不仅参与的机制不同，不同的团队所发现的结果有时也会存在矛盾，这说明m6A修饰存在很强的异质性。目前这些发现显示还有进一步探索的必要，研究m6A修饰在中枢神经系统疾病发生发展中的作用机制，可以加深我们对于疾病的认识，也许有助于我们找到对于疾病治疗的新靶点。
4 总结与展望随着技术的发展，越来越多的研究显示出m6A修饰灵活、动态地参与到各种生物过程和疾病中。目前已知m6A是mRNA中最丰富的修饰，与神经系统的发育、功能及相关疾病的发生发展都有密切关系。m6A已被证明参与胚胎和出生后的神经发育，从NSCs的增殖分化到成年神经细胞功能的维持。这些功能同样也与阿尔茨海默病、胶质母细胞瘤等疾病关系密切。这说明，m6A肯定在其中发挥至关重要的功能。
目前研究多集中在胚胎及发育早期，但在成年后的神经元及胶质细胞发育过程中m6A发挥怎样的功能目前并不清楚。并且目前研究显示，m6A修饰在中枢神经系统发育、功能及相关疾病发生过程并非以“单一”身份参与其中，因此在研究中枢神经系统发育、功能及其相关疾病与m6A修饰关系时，除了研究“m6A修饰”这一整体对于中枢神经系统发育、功能及其相关疾病的关系，还应将m6A的3个成员之间的互作对于中枢神经系统发育、功能及相关疾病的影响考虑在研究之中。那么m6A的3个成员之间的互作方式成为研究的必要，尤其在正常和异常情况下成员之间的互作方式是否发生改变，这一问题亟需我们解答。最终我们能否从m6A修饰入手治疗神经系统疾病？这些答案有助于我们加深对中枢神经系统发育、功能及相关疾病发生的认识。
随着认知的深入，我们会发现m6A很复杂。这种复杂体现在多个方面：(1) RNA种类的繁多、剪接体的多样，并且RNA具有很强的异质性。(2) RNA翻译及定位的复杂等。这些“复杂”同时又加大了研究m6A的困难程度，所以这其中也需要技术的进步去更好地回答这些问题。而以上问题的答案，也许能帮助我们加深对神经系统的认识，并找到神经系统疾病更好的治疗方法。
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