2021, Vol. 37中国科学院微生物研究所、中国微生物学会主办
文章信息
- 宛晨晨, 陈元利, 樊婷婷
- Wan Chenchen, Chen Yuanli, Fan Tingting
- 蛋白激酶CK2的结构及其生理功能研究进展
- Advances in the structure and physiological function of protein kinase CK2
- 生物工程学报, 2021, 37(12): 4201-4214
- Chinese Journal of Biotechnology, 2021, 37(12): 4201-4214
- 10.13345/j.cjb.200795
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文章历史
- Received: December 16, 2020
- Accepted: March 18, 2021
- Published: April 2, 2021
引用本文
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翻译后蛋白质修饰(Post-translational modification，PTM)，是细胞蛋白质的重要调节机制之一，具有多种生物学功能，是真核生物系统中对蛋白的功能和稳定性进行调控的广泛存在的方式，体内的信号通路常常使用翻译后修饰的方法来传输信号。蛋白质可以在翻译后或翻译过程中发生不同类型的修饰，从而改变蛋白质的电荷状况、构象和稳定性，并影响其功能，进而导致丰富的多样性和异质性的产生[1]，同时在不同的细胞器中发挥不同的作用[2]。蛋白质修饰可以控制大部分生理过程以确保细胞对刺激的动态反应，如免疫功能[3]、体细胞生化反应的位置、时间和强度等，它们能改变靶蛋白的活性、调节蛋白质相互作用和蛋白寿命等[4]；一些特殊情况下，如在Kinetoplastid寄生虫中，PTM是细胞周期的关键调节器，也是调节毒性和与不同宿主相互作用的重要机制[1]。目前已发现450多种独特的蛋白质修饰方式[5]，包括磷酸化、乙酰化、泛素化和糖基化等，其中磷酸化是最为常见、也是研究最深入的蛋白质修饰之一，主要发生在靶蛋白的Ser、Thr和Tyr残基上。
在众多不同的细胞磷酸化蛋白质组中，酪蛋白激酶2 (Casein kinase 2，CK2) 占很大一部分，真核细胞中主要存在于细胞质和细胞核中，在多种细胞器如核糖体、高尔基体、内质网和细胞膜中也有表达，CK2可以使体内多种蛋白质磷酸化，如酿酒酵母基因组编码的蛋白质有30%以上是通过磷酸化或去磷酸化修饰的[6]。CK2一般磷酸化酸性氨基酸附近的Ser/Thr残基，可以磷酸化300多种的蛋白质，包括膜受体、蛋白酶、磷酸酶、转录因子、与RNA和蛋白质合成相关的蛋白质等，可以通过调节蛋白质间的相互作用、酶的活性或者蛋白质的定位来介导其对环境信号和内部过程的细胞应答。CK2不仅能够使靶蛋白磷酸化，其自身也可以被磷酸化，如CK2β亚基在四聚体的N端结构域组装后被自身磷酸化，这可能调节其蛋白降解，CK2α和CK2β的C末端结构域也被p34 cdc2以细胞周期依赖性方式磷酸化[7]。CK2在进化上十分保守，其保守序列为(Ser/Thr)- (Asp/Glu)-X-(Asp/Glu)。CK2被认为是双重特异性激酶，不仅可以接受ATP为磷酸供体和能量来源，还可以将其他嘌呤核苷三磷酸，如GTP或ITP作为共底物，是少数能同时利用两者作为磷酸盐来源的激酶之一；在特定条件下，CK2还可能具有酪氨酸磷酸化甚至核苷酰化活性。CK2对大多数底物具有组成型活性，在细胞增殖代谢、细胞周期、细胞分化以及对环境的应激应答过程中有重要功能[8]。总的来说，CK2是一种多效性、第二信使非依赖性、无处不在的蛋白激酶，具有不寻常的底物、共底物范围和活性控制模式。
1 CK2的亚基组成与结构特征 1.1 动物蛋白激酶CK2CK2是类似蝴蝶状的不均一四聚体，天然存在的全酶是由两个催化亚基(α或α’) 和两个调节亚基(β) 组成的异质复合物，有3种构成形式α2β2, α’2β2, αα’β2，分子量约为130 kDa，非常稳定。催化亚单位α的分子量在37–44 kDa之间，它与蛋白激酶家族中的细胞周期蛋白依赖性激酶2 (Cyclin-dependent kinases，CDK2) 有约33%的同一性，α亚基由两个基因编码，CK2α (CSNK2A1)和CK2α’(CSNK2A2)。在小鼠组织中，CK2α的表达水平高于CK2α’，无内含子的CK2α伪基因(CK2αP) 可以在哺乳动物细胞中被激活，并且某种程度上与癌症有关[9]。CK2催化亚基还存在第3种形式即α″，其构象尚不明确，但与α亚基的氨基酸序列十分类似[10]：两者前353个氨基酸组成相同，只是α亚基的第127位氨基酸为苏氨酸、α″亚基为丙氨酸。在大多数情况下，分子量为24–26 kDa的β亚基起调节作用，一个单独的基因CSNK2B编码调节亚单位CK2β，其调节CK2激酶的底物特异性并增强CK2四聚体复合物中的催化亚单位稳定性。研究还发现在酵母中仅有两个基因：β和β’，而不存在α亚基[11]。
CK2全酶组装是动态的、短暂的，单个的α和β亚单位显示不同的表达模式和亚细胞定位，在对斑马鱼的研究中发现，受精后1 h (1 hpf) CK2α基因的表达水平高于24 hpf的表达水平，而CK2β基因的表达水平在1–24 hpf没有差异[12]。CK2α有催化结构域和ATP结合区，CK2β的N端有自磷酸化位点；CK2α彼此不结合，两分子CK2β的C端分别结合一分子的催化亚单位CK2α，并以锌指结构为基础、锌离子为辅基二聚化，充当全酶的中心。除了在结构上稳定全酶、介导CK2四聚体的形成之外，β亚基也促进全酶和底物相互作用；β亚基通过与几种细胞内蛋白相互作用而具有独立于CK2催化亚基的功能，增加了稳定性以及对典型底物的整体催化活性。尽管催化亚基α本身是有活性的，但通常认为CK2β亚基增强了α亚基的活性和调节酶的底物选择性。CK2β亚基是一种相对独特的非典型调节亚单位，与其他蛋白激酶的调节亚基或其主要部分没有同源性，没有必要激活/灭活激酶，也不需要对特定刺激作出反应，只有在变性条件下才能在体外从全酶中分离出来。四聚体全酶不是细胞中CK2的唯一形式，单个亚单位也可能与其他蛋白结合，即调节、催化亚基都可以作为单体独立存在于细胞核和细胞质中，并且都可能独立发挥作用，表现出独立的功能，参与额外的细胞过程，也可能存在亚单位特异性翻译或翻译后控制。β亚基有高度的保守性，但与其他蛋白激酶的调节亚基没有过多的同源性。此外，CK2亚单位相互调节它们的蛋白质表达水平，例如抑制CK2α可以降低CK2β的表达，反之亦然[13]。
1.2 人类蛋白激酶CK2CK2是非常保守的，人类的CK2与其他哺乳动物的CK2差别很小，有一种调节亚单位β，和两种催化亚型α和α’，从而形成α2β2、α’2β2、αα’β2全酶，其三维结构如图 1所示[14]。人的CK2β有215个氨基酸残基；CK2α和CK2α’分别由391和350个氨基酸残基组成，除C末端外，序列几乎相同，所以一般来说，CK2亚基的主结构是高度保守的。当将人类CK2基因的结构与线虫等进化距离较远的生物体的结构进行比较时，发现CK2α和CK2α’基因的3个内含子都位于相应的位置，CK2β基因的结构也是如此，表明催化亚单位基因和调节亚单位基因都起源于一个祖先基因，并且两个祖先在保守的位置都应该含有3个内含子。人类的CK2与其他哺乳动物的CK2差别很小，这对于利用模式生物的实验结果进行相应预测是非常重要的。
与动物不同的是，植物CK2一般由多基因编码。拟南芥中CK2的α和β亚基分别由4种不同的基因编码，它们在染色体上的分布如图 2。四种β亚基基因——CKBs主要位于细胞核中；3种α亚基基因存在于细胞核，CKA4则定位于质体中。在植物不同器官中和生命周期的不同时间段，CK2亚基的各个编码基因均有表达，且在细胞周期的不同阶段有一定的波动，即空间和时间表达模式略有不同。CK2β在CK2α前合成，先形成CK2β二聚体，再与催化亚基互作产生四聚体；在缺乏CK2催化亚单位的情况下，CK2β通过与核蛋白和细胞质蛋白形成复合物而发挥独立的功能。
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| 图 2 拟南芥CK2亚基基因的染色体分布 Fig. 2 Chromosome distribution of genes encoding CK2 subunits in Arabidopsis thaliana. |
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对于植物来说，关于CK2的分子结构的结论性数据很少，目前已经从几个物种中分离出来了仅由催化亚基组成的植物单体形式，如X-射线衍射解析的重组玉米CK2α亚基的晶体结构显示玉米CK2α亚基是一种典型的二叶结构, 即两条α链彼此间没有相互连接在一起[15]。在花椰菜和玉米中，这些单体形式能与较高分子量形式的催化亚基即其多聚体共存[16]。在豌豆幼苗中，低聚CK2形式的结构由动物系统中的催化和调节亚基组成[17]。CK2单体形式是植物界的普遍规律，这与它在动物系统形成对比。然而，在玉米中有一个编码催化亚单位的cDNA，在拟南芥中则有两个。这些cDNAs与酵母和动物的α亚基有高达76%的同一性。此外，已经从拟南芥中克隆了两个对应于调节亚单位同源物的cDNAs，可能指示CK2在植物和动物中的相似结构和调节特性[18]。
2 蛋白激酶CK2的功能CK2是最早发现的蛋白激酶之一[19]，已经研究了60多年，但对其生理功能的了解依然有待加强。研究发现，与CK2相关的疾病存在于许多组织和生物体中，与其他蛋白激酶截然不同，它不是依赖经典的激酶激活第二信使发挥作用，而是依赖肝素和多胺等化合物的抑制和激活作用，从而影响其活性。20世纪80年代之前，已知的内源性蛋白底物很少，没有关于其生物学作用的信息，而目前已经得到超过300多种的底物。CK2可能在与转录和转录导向信号相关的过程中起作用，如CK2的抑制作用使Spt-Ada-Gcn5乙酰转移酶(Spt-Ada-Gcn5 acetyltransferase，SAGA) 复合物的H2B去泛素化活性增强，表明这种磷酸化在协调转录过程中SAGA复合物的活性方面起着关键作用[20]；此外，CK2在细胞核中水平最高，并且在与人类具有惊人同源性的酿酒酵母中，发现了与表达相关的含CK2蛋白的复合体，一些细胞生长和细胞凋亡的相关活动似乎与CK2向核结构(如染色质和核基质) 发出的信号有关[21]。CK2在细胞中具有双重作用，即参与生长和增殖又抑制凋亡，如CK2下调诱导H3K9me3和SAHF的形成，从而抑制了细胞周期进程基因如编码细胞周期蛋白D1的表达[22]。同时，其在肿瘤增殖和发展中也有重要意义，在实体瘤、快速增殖组织以及胚胎发生期间，CK2活性在转化细胞系中增强，有很强的抗凋亡活性，如KLF4的乙酰化具有p21依赖性，以作为肿瘤抑制剂抑制膀胱癌细胞的生长，其乙酰化状态可激活或抑制靶基因转录，该状态由p21和CK2相互作用的HDAC2磷酸化调节[23]；CK2还与抑郁症有关，可能通过磷酸化NRG1影响其泛素化和降解，进而导致NRG1功能障碍，最终导致抑郁[24]。总之，蛋白激酶CK2与人类生长发育和多种疾病密切相关。
2.1 CK2与免疫调节CK2在动植物体内与免疫系统密切相关。研究发现，Lv CK2 (Litopenaeus vannamei CK2) 通过调节血细胞凋亡在虾的免疫反应中起重要作用。Lv CK2α和Lv CK2β被广泛表达于大多数虾组织和免疫后诱导。在高caspase3/7活性条件下，Lv CK2α表达减少会增加血细胞凋亡、Lv Caspase3和细胞色素C的表达，而Lv Bcl2、Lv IAP1和Lv IAP2的表达降低[24]。Lv CK2耗竭后副溶血性弧菌感染会增加虾的累积死亡率[25]。
CK2在CD4+ T细胞中最显著的功能是作为Th17-Treg轴的主要调节因子，促进Th17细胞的分化和效应子功能[26]。在细胞水平上，Treg细胞对于免疫耐受网络至关重要，缺乏Treg的细胞会导致属于淋巴谱系和髓系谱系的免疫系统细胞多克隆激活和增殖[27]。因此，在许多疾病中，体内调节Treg细胞活性被认为是有价值的治疗策略。其中，激酶已成为治疗因免疫系统异常引起的疾病的重要靶标，研究发现在人和小鼠Treg细胞中蛋白激酶CK2介导的T细胞抗原受体激活具有“优先”活性[28]。
同样地，CK2还是肠道上皮稳态的关键调节剂，在急性和慢性炎症中调节CK2的活性可能为增强炎症性肠病(Inflammatory bowel disease，IBD) 的上皮恢复提供新的方法。在从急性葡聚糖硫酸钠盐(Dextran sulfate sodium salt，DSS) 结肠炎到慢性DSS结肠炎的过程中CK2α的蛋白表达似乎是高度动态的，在急性炎症中蛋白水平大大降低，而该激酶的核积累与蛋白质表达的变化无关，并且可能受不同机制的调节[29]。数据表明CK2活性对于正常肠黏膜上皮细胞(Intestinal epithelial cell，IECs) 的增殖和迁移至关重要[30]。此外，CK2表达增加可保护IECs免受细胞因子诱导的细胞凋亡，这可能是对慢性升高的粘膜细胞因子浓度的保护反应，CK2活性的增强也可以加速粘膜伤口愈合。另外，在正常粘膜的表面上皮细胞中核CK2α的观察结果表明，CK2也可能参与健康肠中IEC脱落的调节，保护正常IECs免受细胞因子诱导的凋亡[29]。
越来越多的证据表明，CK2可以促进多种细胞类型的炎症功能，这对炎症性疾病的治疗具有重要意义，但是仍然存在一些问题。有必要进行进一步的研究以了解CK2调节细胞免疫的分子机制。另外，调节CK2表达和活性的因素还没有很好地解释。同时，CK2在促进炎症中的作用表明，抑制作用可能会对抗肿瘤免疫产生不良影响。所以，了解不同炎症环境下免疫细胞中CK2自身如何受到调控非常重要。
2.2 CK2与肿瘤到目前为止，几乎所有研究过的癌细胞系都过度表达了CK2蛋白，实验研究表明，在细胞中过度表达CK2可以有力地抑制由各种制剂(包括去除生存因素、化学和物理制剂以及死亡受体配体) 所调解的凋亡，而化学抑制剂或siRNA抑制CK2表达，导致凋亡的诱导力增强[29]；高CK2活性会通过广泛的互补机制促进细胞增殖和扩散，同时抑制凋亡，癌细胞倾向于将高比例的CK2蛋白转化入细胞核，在多种类型肿瘤中抑制CK2的活性能够诱导细胞凋亡[30]。研究发现，CK2在小鼠中的过度表达诱发了癌症，表明CK2在癌症发病机制中起着重要作用，因此，过度表达CK2的细胞将倾向于变成癌细胞[31]。研究表明，CK2亚基的化学计量的正确表达确保了其正常生理功能，如含有CK2α亚基的过度表达与一些恶性肿瘤有关，如人类鳞状细胞癌、乳腺癌和其他杂项肿瘤[32-34]。在上皮癌细胞中，CK2α的表达增强和核易位均显示出促进增殖、抑制凋亡和增强细胞迁移的作用[29]。CK2还参与胃肠恶性肿瘤的发病机制，包括肝胆癌、食道癌和胃癌，以及其他类型的肿瘤，如肾癌、宫颈癌和多形性胶质母细胞瘤。
最近有研究表明，CK2在肌肉病理学如肌肉肿瘤中有重要作用[35]。CK2促进肿瘤发生的能力在很大程度上取决于它如何调节关键信号通路，这在不同的癌症中可能是不同的。表 1总结了CK2在常见恶性实体肿瘤中的表达水平及其对肿瘤生物学行为的影响。
| Tumor types | Expression level of CK2 | Affected biological behaviors | Refrences |
| Lung carcinoma | CK2α, CK2α’, CK2β and CK2αP↑* | Cell proliferation, survival, migration and invasion, maintenance of stem cell | [9] |
| Mammary carcinoma | CK2α↑, CK2β↑, CK2α’↓* | Cell morphology, proliferation, migration and invasion | [36-37] |
| Hepatocellular carcinoma | CK2α, CK2α’↑ | Cell proliferation and colony formation, cell cycle distribution, apoptosis, migration and invasion | [38] |
| Gastric carcinoma | CK2α↑ | Cell proliferation, migration and apoptosis | [39] |
| Cervical carcinoma | Not yet clear | Cell proliferation, tumor stem cell maintenance | [40] |
| Melanoma | CK2α↑ | Cell proliferation | [41] |
| Ovarian carcinoma | CK2α↑ | Tumor stem cell maintenance | [42-43] |
| Prostatic carcinoma | CK2α↑ | Apoptosis, invasion | [44] |
| Muscle tumors | CK2β↓ | Regulation of protein | [35] |
| Liver cancer | CK2α↑ | Activate NF-κB | [45] |
| Multiple cancers | CK2α↑ | Ubiquitin-proteasome pathway | [46] |
| breast cancer | CK2α↑, CK2α’↑ | Palladin phosphorylation by AKT1 | [47] |
| ALL | CK2α↑ | Increases Ikaros function | [48] |
核因子-κB是肝脏发育、再生和肿瘤进展中涉及的抗凋亡因子，此前研究已经表明，在治疗生长因子(Transforming growth factor，TGF) -α1的肝细胞后，抑制剂κB(IκB)-α抑制NF-κB的活性，从而允许诱导AP-1/SMAD培养的肝细胞死亡。由于基础IκB-α蛋白的周转量受蛋白激酶CK2的调节，研究证明了CK2激酶活性的调节与在TGF-α1治疗后控制NF-κB的水平有关。研究表明，在肝细胞的TGF-α1刺激下，CK2催化亚基的mRNA和蛋白质水平均被降低，而对CK2激酶活性的抑制促进IκB蛋白的稳定，导致NF-κB活性被抑制从而诱导细胞凋亡[49]。CK2α的异位表达通过持续激活NF-κB抑制TGF-α1诱导的凋亡。相反，CK2α激酶-死亡突变体的表达使TGF-β1有效地杀死细胞。重要的是，从TGF-β1转基因小鼠和人类原发性肝癌(Hepatic cell carcinoma，HCC) 细胞系衍生的HCCs显示增强CK2 IκB激酶活性，在一定程度上有助于体内NF-κB活性升高。总之，TGF-α1抑制CK2表达水平对诱导肝细胞凋亡至关重要，通过激活转化细胞中CK2的活性可能有助于促进TGF-κ1诱导的肝癌[46]。
同时，CK2还调节多种信号级联，如WNT、STAT和PI3K信号通路。这些信号通路的失调会导致肿瘤的发生。CK2以多种方式促进肿瘤发生，例如，增强MYC原癌基因的稳定性、激活抗凋亡因子、抑制DNA修复和抑制肿瘤等。CK2最明显的影响之一是磷酸化激活CDC37，一种与HSP90、CK2结合的共伴侣，通过使其磷酸化，使得活化的CDC37与HSP90相互作用，为多种蛋白激酶提供伴侣活性，包括AKT、EGFR、PDGFR、IKK、RIP1、CDC2、CDK2、CDK4和CDK6，其中许多蛋白激酶在促进细胞增殖和存活中发挥作用[50-51]。这种伴侣活性倾向于减缓这些激酶的蛋白质分解，以延长它们的有效半衰期；同时还有助于癌症中的该激酶的某些突变型的活性形式的稳定存在。迄今为止，CK2是已知唯一能激活CDC37的上游激酶，因此，通过评估CDC37的Ser13磷酸化可以确定体内CK2的活性。CK2还可以通过其他方式增强癌症侵袭性和化学抗性的信号通路的活性，使癌症变得更加恶化，更难杀死癌细胞；它还能促进表皮-间充质的转化，有助于DNA修复的效率[49]。
CK2活性的升高与几种组织的恶性转化有关，并且与侵略性肿瘤行为有关，虽然CK2在肿瘤发生中的确切作用仍然不完全了解，但越来越多的证据表明，CK2通过调节肿瘤抑制器和肿瘤基因活性，在抑制细胞凋亡方面发挥作用[52]。目前，CK2已经成为一个潜在的抗癌目标，在多种肿瘤中进行了研究，包括肺癌、头颈癌、胆管癌、宫颈癌和多发性骨髓瘤等。目前，几种有效且相对特异的CK2抑制剂正被评估为潜在的抗癌药物，例如CX-4945——一个针对CK2的小分子，正作为一种潜在的抗癌药物进行Ⅱ期临床试验，其在细胞培养研究和异种移植模型中表现出令人印象深刻的活性，在癌细胞的DNA损伤修复机制中起着重要作用，与脱氧核糖核酸破坏药物联合使用特别有效[53-55]。有研究发现ISL——一种具有线性支架(2-丙酮) 的天然产品，能够抑制CK2。然后，通过将片段混合计算设计与体外测定相结合，对线性基架的一系列新型化合物的抑制潜力进行了调查，结果阐明了CK2新化合物的结合模式，说明了氢键与铰链区域结合和识别的重要性，为使用线性支架进一步优化CK2抑制剂提供了新的见解[56]。天然黄酮芹菜素也能抑制CK2，最近的研究表明，以平面结构和7’, 4’位羟基化为特征的一系列黄酮和黄酮醇，包括芹菜素、木犀草素、槲皮素和杨梅素等可抑制Kis对CK2的作用，这些药物中的每一种都能在体外抑制癌细胞系的生长，并在大鼠体内抑制人类异种移植物的生长。在生理上可达到的浓度下，这些黄酮类药物可能主要通过抑制CK2实现抗癌作用[57]。吸收效率低和快速结合限制了口服类黄酮的生物效率。CK2抑制剂对实体瘤和血液系统恶性肿瘤具有很高的疗效，抑制剂可用作单一治疗剂，就像某些癌症中的其他信号转导抑制剂一样；它们也可以与其他疗法或其他药物联合使用，如CK2作为半胱胺加EGCG联合治疗F508del患者的药理学靶标，但其在这一复杂过程中的作用机制尚不完全清楚[58]。探索黄酮/黄酮醇等作为CK2抑制剂用于癌症治疗具有重大的临床潜力。
2.3 CK2与发育动物的发育取决于信号通路，这些信号通路以惊人的时空精度驱动细胞命运[59]。
CK2在多囊卵巢综合征(Polycystic ovarian syndrome，PCOS) 的形成中发挥了重要作用，可以磷酸化雄激素受体(Androgen receptor，AR) 并维持其稳定性，触发AR和排卵相关基因的过度表达；同时还能促进人卵巢颗粒细胞的细胞增殖，抑制细胞凋亡，从而可能导致排卵障碍[60]。蛋白激酶CK2还参与细胞侵袭的控制，对胚胎和精子的生成有严重影响，尤其在建立胎儿-母体循环中起着重要作用，CK2水平上升可能构成一种补偿机制，以确保正常的妊娠进程。小鼠可以在没有CK2α’的情况下存活，但是雄性小鼠变得不育[61]。目前已有研究证明CK2是胎盘发育的关键因素[62]。CK2对胎盘中关键发育过程的控制可能有助于恢复关键的发育过程，如滋养层增殖、合胞体化、迁移和侵袭，突出了其在妊娠中的重要性；此外，CK2有助于克服先兆子痫相关的氧化应激，在哺乳动物系统中，对缺氧的适应性反应伴随着多种基因表达的增加，包括糖酵解酶和乙醇脱氢酶[63]。因此，CK2可能被列为对胎盘中发生的代偿过程有贡献的关键酶，以使妊娠得以进行。总之，胎盘CK2在妊娠的前3个月起着至关重要的作用，它的表达在妊娠早期是不受调节的。
CK2还会影响早期胶质的形成。CK2可剂量依赖性地减少或增加神经球的数量和大小。在分化开始时加入CK2抑制剂CX-4945，细胞活力和胶质细胞分化对CX-4945具有剂量依赖性；在分化开始时，加入第二种CK2抑制剂奎那利嗪会导致凋亡水平升高，并伴有神经分化减少；在分化开始后72 h添加CK2抑制剂则对干细胞分化没有影响，所以，CK2的抑制以时间和浓度依赖性的方式影响早期胶质的形成[64]。转录因子Pax3是早期骨骼肌发育的基本参与者，并且是正常骨骼肌发生的关键组成部分，CK2通过将Pax3有序磷酸化，从而参与整个早期成肌过程[65]。
2.4 CK2与神经退行性疾病蛋白激酶CK2在大脑中的含量远高于其他任何组织，与控制不同水平的神经元分化和特定的神经功能相关，包括神经发生和突触连接的形成，许多参与神经系统功能的结构蛋白和酶已被确定为CK2底物[66]。CK2似乎与整合到达大脑皮层区域的各种细胞信号的神经回路有关，对来自脑室下区的神经干细胞的增殖和分化具有强烈的影响，酶的抑制会导致增殖能力的显著降低[64]。CK2除了参与正常组织的特定神经功能外，越来越多的数据表明，CK2与中枢神经系统的重要疾病有关。
阿尔兹海默氏病(Alzheimer’s disease，AD) 的病理特征是形成了含有错误折叠的淀粉样β肽的斑块和病理性细胞骨架结构，称为神经原纤维缠结(Neurofibrillary tangles，NFTs)，积聚在患者的神经元中。阿尔茨海默病患者的皮层中CK2的表达减少，特异性活性增加。精神分裂症患者的CK2表达水平也降低了，这伴随着内源性底物的CK2介导的磷酸化减少。CK2在TAU蛋白积累之前的这一过程中可能发挥作用。人脑TAU蛋白的体外磷酸化分析显示，单个重组TAU亚型被不同程度地磷酸化，并且含有N末端酸性氨基酸插入物的TAU亚型是CK2的优选底物。尽管目前这些观察结果的体内相关性仍有待阐明，但上述数据表明TAU蛋白具有选择性CK2介导的靶向性，在疾病进展过程中调节TAU蛋白异常磷酸化具有重要意义。
帕金森病是一种中枢神经系统的退化性疾病，经常损害患者的运动技能和语言，其特征是皮质下细胞质内含物的发育，称为路易体，研究发现CK2可以磷酸化路易体中的α-突触核蛋白和突触素-1[67]。带有路易体的帕金森病患者大脑的免疫组织中有CK2β的存在，但没有CK2α亚单位的存在，表明CK2的调节性β亚单位可能在人类含α-突触核蛋白病的胞内内含物形成中起作用。
中风通常会影响大脑灰质中的神经元以及脑白质(White matter，WM) 中的神经胶质细胞和轴突。WM占人类大脑体积的一半，对轴突的损伤在很大程度上转变为中风后观察到的功能丧失。CK2抑制了AKT和CDK5信号传导途径，在受伤前对年轻和衰老的WM的结构和功能提供保护，而AKT信号传导特别有助于缺血后保护[68]。因此，CK2抑制剂可用于为缺血性中风患者提供新的治疗靶点。CK2信号在WM损伤中的作用也适用于其他以轴突损伤为特征的神经退行性疾病，例如：外伤性脑损伤、脊髓损伤和多发性硬化症[69]。所以CK2在神经退行性疾病病因学研究中有重要意义，其具体的功能机制仍需进一步深入研究。
2.5 CK2与血管系统生物学CK2是一种多效蛋白激酶，与许多血管生成生长因子有关，最近发现CK2可以介导内皮细胞的增殖、迁移和血管生成，在血管生成和血管生成相关的疾病中也起着重要作用，如CK2是内脏异位病变中血管生成的重要调控因子，可能代表着建立未来治疗子宫内膜异位的抗血管生成策略的新目标，当然这还需要开发高度特异性的CK2抑制剂使其在病理条件下抑制血管生成而不会引起明显的副作用[70-71]。此外，在小鼠氧诱导视网膜病模型上进行的实验显示，用生长抑素类似物奥曲肽和CK2抑制剂大黄素或4, 5, 6, 7-四溴苯并三唑联合治疗导致新血管簇的持续减少，同时主血管树基本上保持不变，所以CK2的下调可用于治疗病理性血管生成，如增生性视网膜病[72]。
动脉粥样硬化是一种影响动脉血管的疾病。它是由于脂蛋白沉积在动脉壁上，导致动脉内形成多个斑块。动脉粥样硬化的形成与巨噬细胞炎症、泡沫化、内皮激活及平滑肌细胞表型转换密切相关。肝X受体(Liver X receptor，LXR) 蛋白是细胞内胆固醇的感受器，发挥降低泡沫细胞的形成、抗炎等功能，预示着其具有强大的抗动脉粥样硬化功能。研究结果也证明激活LXR蛋白能够抑制动脉粥样硬化的发生发展[73-74]。LXR是CK2的一个靶基因，能够促使LXR磷酸化位点S198磷酸化。磷酸化的LXR的转录活性发生部分改变，如其对胆固醇代谢相关靶基因(ABCA1、ABCG1) 的调控不敏感，但是能够特异性地激活CCL24的表达，可能会部分阻碍其抗动脉粥样硬化作用[75]。CK2能够被ERK1/2特异性激活。研究发现，ERK1/2抑制剂能够通过调控胆固醇代谢而抑制巨噬细胞泡沫化[76-77]。而ERK1/2的抑制剂与LXR的配体能够协同抑制动脉粥样硬化，可能是通过抑制CK2介导的LXRa的磷酸化而实现的[74]。细胞因子干扰素-γ通过控制免疫细胞向炎症、细胞增殖和泡沫细胞形成部位的募集来调节动脉粥样硬化过程，CK2和PI3K的抑制作用减弱了干扰素-γ介导的单核细胞趋化蛋白-1的表达，从而在主动脉粥样硬化的发病机制中发挥作用。层流剪切应力表明血流状况促进内皮细胞释放抑制凝血、白细胞迁移和平滑肌增生的因子，同时促进内皮细胞存活。在这些条件下，内皮型一氧化氮合酶介导的一氧化氮生成增加，而一氧化氮合酶的活性主要依赖于辅因子BH4，其丢失导致内皮细胞功能障碍。研究发现，GTP环水解酶(GTP cyclohydrolase，GTPCH) 催化了BH4从头合成的第一步，GTPCH的活性被PKC和CK2催化得磷酸化上调；剪切应力诱导的CK2α’亚单位催化的GTPCH磷酸化增强了GTPCH的活性，而蛋白质水平保持不变。CK2需要对SP-1进行磷酸化，阻止SP-1诱导的Toll样受体2对炎症刺激反应的上调，表明CK2可能对维持层流剪切应力流的血管稳态发挥保护作用，因此，正常的内皮细胞功能对于防止动脉粥样硬化形成十分重要。同时，新内膜发展会导致血管闭塞，其腔内血管平滑肌细胞的积累会通过促进闭塞性肿块为动脉粥样硬化奠定基础，而CK2-PRH信号轴具有抑制血管平滑肌细胞增殖从而改善新内膜形成的潜力[78]。
研究发现，CK2可以通过AKT/mTOR途径影响细胞因子SDF-1的释放，从而影响SDF-1的募集和血管生成EP；同时，CK2还可以参与雌激素对EPC的募集，加入CK2的特异性抑制剂CX-4945完全逆转了EPC的雌激素增强的迁移和血管生成作用。CK2抑制剂大黄素降低了毛细血管密度，并逆转了雌激素引起的毛细血管密度的增加，说明CK2表达对EPC响应雌激素的募集和增殖活性具有关键作用[79]。
目前，CK2在人类心血管疾病中的作用仍不完全清楚，CK2抑制剂的抗血管生成作用的机制也未完全阐明。
2.6 CK2与病毒性疾病自1999年以来，研究人员已经对许多人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1) 蛋白进行了深入研究，其中CK2在调节其酶活性中起着重要作用。CK2在体外和体内磷酸化HIV-1反转录酶(HIV-1 Rev)，并且磷酸化完全依赖于CK2β亚基；CK2磷酸化HIV-2Nef蛋白——一种辅助蛋白，其在感染进展中起着关键作用[80]。许多单纯疱疹病毒蛋白也被鉴定为CK2底物靶标[81]。
截至2021年12月14日，严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2 (Severe acute respiratory syndrome-coronaviridae 2，SARS-CoV-2) 的病原体已感染全球超过2.7亿人，累计死亡病例超过530万人，迫切需要开发抗病毒疗法。SARS-CoV-2感染促进CK2活化，多种细胞因子的产生以及有丝分裂激酶的失活，从而导致细胞周期停滞，还诱导了具有出芽的病毒颗粒的含CK2的丝状突起。研究发现CK2的药理抑制剂具有很强的抗病毒功效，表明该激酶在调节SARS-CoV-2生命周期中具有重要作用[82]。
许多在其他病毒类型(例如人类巨细胞病毒、丙型和乙型肝炎病毒、博尔纳病毒、腺病毒、柯萨奇病毒、冠状病毒和水痘带状疱疹病毒) 中表达的蛋白质与CK2相互作用并被其磷酸化。CK2似乎对病毒底物具有自发活性，也可以在受病毒感染的宿主细胞的复制过程中进行调节，而不改变CK2表达水平。在未来，鉴于CK2底物的多样性，更具体地确定其在靶向病毒蛋白方面的作用将是至关重要的，以期研究开发有效且可行的抗病毒感染治疗策略。
3 蛋白激酶CK2的抑制剂CK2在多种疾病的发生和发展过程中均具有重要的生理功能，因此研究CK2的特异性抑制剂具有潜在的临床治疗价值。自1986年以来，已经发现了多种CK2抑制剂报道，其中大多表现出优良的疗效[83]。CK2抑制剂可以分为4大类[84]：(1) 作用于ATP位点的ATP竞争抑制剂；(2) 非ATP竞争性抑制剂，这类抑制剂包括了阻断CK2α与CK2β结合的抑制剂和CK2β靶向抑制剂；(3) 底物靶向抑制剂；(4) 双位点抑制剂。目前大多数CK2抑制剂属于ATP竞争抑制剂，大量研究说明这类抑制剂具备成为抗癌药物的研究潜力，如CX-4945进入了临床Ⅱ期研究。因此，CK2特异性抑制剂的筛选及其作用机理的研究具有重要理论和临床意义。
4总结与展望
蛋白激酶CK2在细胞中普遍存在，对蛋白质的磷酸化以及在细胞信号转导中发挥了至关重要的作用。近些年现代分子生物学技术和条件小鼠模型的发展使研究者们能够更快速简便地解决CK2的重要生物学问题，CK2在细胞的生长和凋亡中均扮演着重要角色，是干预各种癌症、炎症、神经退行性疾病和其他疾病的高度潜在目标。所以，CK2可能是肿瘤和艾滋病等疾病治疗的重要靶分子之一，其特异性抑制剂具有潜在的临床治疗价值。此外，CK2作为蛋白激酶具有许多蛋白底物，它可以通过磷酸化不同底物进而参与调节细胞的存活、增殖和分化等生理过程，因此，CK2在细胞生长调控中具有十分重要的作用，但是CK2的作用机制十分复杂，因此，进一步阐明完整细胞内CK2的调控网络将会给细胞功能调节带来新突破。
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