在大肠杆菌内引入甲羟戊酸途径高效合成抗疟药青蒿素前体——紫穗槐-4,11-二烯
Biosynthesis of amorpha-4,11-diene, a precursor of the antimalarial agent artemisinin, in Escherichia coli through introducing mevalonate pathway
投稿时间:2011-01-15  
DOI:  
中文关键词:紫穗槐-4,11-二烯,青蒿素,甲羟戊酸途径,代谢调控,代谢调控,生物合成
英文关键词:amorpha-4,11-diene, artemisinin, mevalonate pathway, metabolic regulation, biosynthesis
基金项目:国家重点基础研究发展计划 (973计划) (No. 2011CBA00801) 资助。
作者单位E-mail
吴涛 福建师范大学 生命科学学院福州 350108军事医学科学院 生物工程研究所北京 100071  
吴胜明 军事医学科学院 国家生物医学分析中心北京 100850  
殷晴 军事医学科学院 生物工程研究所北京 100071  
戴红梅 军事医学科学院 生物工程研究所北京 100071  
李树龙 军事医学科学院 生物工程研究所北京 100071  
董芳庭 军事医学科学院 国家生物医学分析中心北京 100850  
陈必链 福建师范大学 生命科学学院福州 350108  
方宏清 军事医学科学院 生物工程研究所北京 100071 fanghongqing@vip.sina.com 
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中文摘要:
      以青蒿素为基础的联合药物疗法 (ACTs) 被认为是目前治疗恶性疟疾的最有效方法。然而青蒿素供应不足且价格昂贵,限制了ACTs的广泛使用。采用基因工程手段构建异源类异戊二烯生物合成途径,利用大肠杆菌发酵能高效合成抗疟药青蒿素前体——紫穗槐-4,11-二烯。首先在大肠杆菌Escherichia coli DHGT7中引入人工合成的紫穗槐-4,11-二烯合酶基因,利用大肠杆菌内源的法尼基焦磷酸,成功获得了紫穗槐-4,11-二烯。为提高前体供给,引入粪肠球菌的甲羟戊酸途径,紫穗槐-4,11-二烯的产量提高了13
英文摘要:
      Artemisinin-based combination therapies (ACTs) are recommended to be the most effective therapies for the first-line treatment of uncomplicated falciparum malaria. However, artemisinin is often in short supply and unaffordable to most malaria patients, which limits the wide use of ACTs. Production of amorpha-4,11-diene, an artemisinin precursor, was investigated by engineering a heterologous isoprenoid biosynthetic pathway in Escherichia coli. The production of amorpha-4,11-diene was achieved by expression of a synthetic amorpha-4,11-diene synthase gene in Escherichia coli DHGT7 and further improved by about 13.3 fold through introducing the mevalonate pathway from Enterococcus faecalis. After eliminating three pathway bottlenecks including amorpha-4,11-diene synthase, HMG-CoA reducase and mevalonate kinase by optimizing the metabolic flux, the yield of amorpha-4,11-diene was increased by nearly 7.2 fold and reached at 235 mg/L in shaking flask culture. In conclusion, an engineered Escherichia coli was constructed for high-level production of amorpha-4,11-diene.
吴涛,吴胜明,殷晴,戴红梅,李树龙,董芳庭,陈必链,方宏清.在大肠杆菌内引入甲羟戊酸途径高效合成抗疟药青蒿素前体——紫穗槐-4,11-二烯[J].生物工程学报,2011,27(7):1040~1048
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